سبب‌شناسی و پاتوژنز

لوسمی پرومیلوسیتی حاد (APL) که پیش از این AML FAB-M3 نامیده می‌شد (جدول 8-48 را ببینید)، 15-10% از موارد AML بزرگسالان را تشکیل می‌دهد و میزان بروز آن در بیماران جوان بالاتر است (میانگین سنی 40 سال). لوسمی پرومیلوسیتیک حاد به دلیل بیولوژی منحصر به فرد این بیماری با سایر لوسمی‌های حاد متفاوت است. سلول‌های بلاست در لوسمی پرومیلوسیتیک حاد (سلول‌های APL) سلول‌های پرومیلوسیتی حاوی گرانول‌های بزرگ و میله‌های Auer فراوان (مشخصهٔ AML) هستند. سلول‌های APL واجد یک جابجایی کروموزومی منحصر به فرد یعنی (15;17)t، (22q؛ 22q) هستند که منجر به تولید پروتئین ادغامی منحصر به فردی می‌شود (PML.RARα) (promyelocytic leukemia protein and retinoic acid α-receptor). این پروتئین، ترکیبی از پروتئین فعال‌کننده هسته‌ای به نام PML و یک گیرندهٔ اسید رتینوئیک موجود بر روی کروموزوم 17 است تجمع پروتئین الحاقی PML RAR-α با سایر پروتئین‌ها، منجر به ایجاد کمپلکسی می‌شود که رونویسی از ژن‌های ضروری برای تمایز گرانولوسیتیک را سرکوب می‌کند، و به طرز مؤثر منجر به توقف تمایز سلول‌های لوسمی در مرحلهٔ پرومیلوستیک می‌گردد.

تظاهرات بالینی

از نظر بالینی، بیماران مبتلا به APL اغلب دچار خونریزی‌های مرگباری در اثر انعقاد منتشر داخل عروقی و آزاد شدن سطوح بالای فاکتور پیش برندهٔ انعقادی از گرانول‌های APL است. حتی امروزه، عوارض خونریزی در CNS و سایر مناطق می‌تواند به سرعت مرگ‌آور باشد. اگر بیماری به سرعت تشخیص داده نشده و به صورت یک اورژانس پزشکی درمان شود تمام بیماران مشکوک به APL، باید به صورت تجربی تحت درمان با ATRA قرار گرفته و به شدت با انتقال پلاسمای تازهٔ منجمد، فیبرینوژن و پلاکت درمان شوند تا زمانی که انعقادپذیری بهبود یافته و تشخیص بیماری قطعی شود.

درمان

اگر به درستی درمان شود، APL بهترین پاسخ درمانی را در لوسمی‌های حاد بزرگسالان دارد. اساس درمان APL، اسید رتینونیک- تمام- ترانس (ATRA) all-trans-retinoic acid است. این داروی بیولوژیک می‌تواند رشد از طریق تغییر دادن شکل PML RAR-α و اجازهٔ رونویسی طبیعی از ژن، سلول‌های بلاست نابالغ APL را از حالت توقف خارج کرده و موجب تمایز آنها به نوتروفیل‌های بالغ شود. درمان فقط با ATRA باعث القای فروکش بالینی بیماری در 90% بیماران می‌شود. میزان عود بالا، پس از درمان با ATRA به تنهایی، باعث شد تا ترکیبی از ATRA با داروی شیمی‌درمانی آنتراسیکلین به عنوان درمان القایی به کار رود. بیمارانی که تحت درمان ATRA، با یا بدون شیمی‌درمانی قرار می‌گیرند، باید به دقت از نظر ایجاد سندرم رتینوئیک اسید و یا تمایز APL تحت نظر قرار گیرند، که شامل دیسترس قلبی – ریوی حاد ناشی از افیوژن ریوی و انفیلتراسیون‌های متعدد در زمینه تعداد زیاد لکوسیت‌های در حال گردش و لکواستاز می‌باشد. این سندرم سروزیت مانند، ناشی از چسبندگی سلول‌های نئوپلاسمی تمایزیافته به عروق ریه می‌باشد و با 10-5% مرگ و میر همراه است.

درمان شامل شروع سریع کورتیکواستروئیدها و دیورز شدید می‌باشد. در موارد شدید، باید ATRA موقتاً قطع شود. میزان فروکشی کامل در APL 90% تا 95% بوده و بیش از دو سوم بیماران APL که با شیمی‌درمانی استاندارد مبتنی بر ATRA به صورت القایی، تحکیمی و نگهدارنده درمان می‌شوند به فروکشی دراز مدت دست پیدا می‌کنند. در بیمارانی که دچار عود APL شده‌اند، می‌توانند تحت درمان با آرسنیک‌تری اکسید، یک ترکیب طبیعی قرار گیرند، که هم به عنوان سم و هم به عنوان دارو در بسیاری از کشورها مورد استفاده قرار می‌گیرد. درمان با دوز پایین تری‌اکسید آرسنیک، باعث القای تمایز ناکامل سلول‌های APL و آپوپتوز و فروکش کردن کامل بیماری در بیش از 90% بیماران می‌گردد. سندرم تمایز APL و طولانی شدن فاصلهٔ زمانی QT هر دو جزء عوارض شایع درمان با آرسنیک هستند. آرسنیک همچنین برای درمان تحکم در بیمارانی APL با نتایج بالینی بهبود یافته به کار رفته است. بیمارانی که پس از درمان آرسنیک به فروکشی دوم رسیده‌اند و آن‌هایی که سلول‌های مثبت از نظر PML RAR α باقیمانده پس از درمان القا و تحکیم استاندارد دارند، برای جهت SCT اتولوگ، آلوژنیک و یا هر دو، مورد توجه قرار گیرند. درمان Mylotrag (آنتی‌بادی سم ضد 33CD) نیز برای درمان APL را در جایی از موفقیت همراه برده است، زیرا اکثر سلول‌های APL، آنتی‌ژن‌های 33CD را بیان می‌کنند.